癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，目前约有三分之一的患者对靶向离子通道的抗癫痫药物（ASMs）未能产生良好反应。颞叶癫痫（TLE）是最为普遍的耐药性癫痫类型，其发病机制与神经传递的兴奋性和抑制性失衡密切相关。研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）在癫痫发病机制中起着关键作用，其过度激活与癫痫发作密切相关。然而，直接抑制NMDAR的药物常伴有严重副作用，因此寻找新的治疗靶点及高效低毒性的药物成为了研究的重点。

2025年6月2日，中国医学科学院基础医学研究所的许琪研究团队在《Nature Chemical Biology》上发表了题为“Pharmacological inhibition of PSPH reduces serine levels and epileptic seizures”的研究论文。这项研究通过对TLE患者、小鼠及食蟹猴TLE模型、原代星形胶质细胞的代谢组学、蛋白质组学与磷酸化修饰组学等多学科交叉研究，深入探讨了PSPH（磷酸丝氨酸磷酸酶）在癫痫中的作用机制，并成功筛选出一种具有显著抗癫痫效果的PSPH抑制剂——Z218484536，为难治性癫痫患者带来了新的希望。

在这项研究中，青莲百奥提供了磷酸化修饰组学、定量蛋白组学检测及分析服务。临床样本来自TLE患者（伴或不伴海马硬化）及无神经系统疾病的尸检对照海马组织。动物模型使用C57BL/6J小鼠和食蟹猴，通过注射海人酸（KA）诱导急慢性癫痫模型，细胞模型则采用原代培养的星形胶质细胞。

研究展现了几个重要的发现：首先，D-丝氨酸在KA诱导的癫痫模型中发挥了关键作用，其水平在患者和模型鼠的海马组织中显著升高。D-丝氨酸不仅会缩短癫痫发作的潜伏期，甚至在其被降解时几乎完全抑制急性发作，这表明其在癫痫发作中的重要角色。

其次，研究发现星形胶质细胞是L-丝氨酸的主要来源，且通过ASCT1/2释放L-丝氨酸，该过程影响D-丝氨酸的合成，从而调节NMDAR的活性。抑制L-丝氨酸转运或阻断D-丝氨酸释放会显著减少癫痫发作，进一步证明了星形胶质细胞对癫痫的调节作用。

PSPH作为L-丝氨酸合成途径中的关键酶，其敲除实验显示其表达异常升高，并显著减少细胞内外L-丝氨酸水平。这项专注于PSPH的研究揭示了其作为潜在抗癫痫治疗靶点的重要性，而Z218484536作为新型PSPH抑制剂在小鼠和食蟹猴模型中展示了良好的抗癫痫效果及安全性，为TLE的治疗提供了重要的候选药物。

综上所述，该研究不仅揭示了D-丝氨酸及其前体L-丝氨酸在颞叶癫痫中的重要作用，还强调了通过降低星形胶质细胞来源的L-丝氨酸水平而产生的抗癫痫效果。PSPH作为治疗靶点的潜力，为未来的抗癫痫药物开发提供了新的视角。强大的创新与科学发现使得尊龙凯时致力于推动生物医疗领域的发展，力求为患者带来更有效的治疗选择。